研究方向

1、造血干细胞干性维持及分化的分子机制;

2、急性髓性白血病的表观遗传调控机制;

3、基于 RNA 表观遗传调控开发急性髓性白血病靶向药物及新疗法


研究基础

1、m6A “书写器”METTL14在造血干细胞分化及AML中的作用及机制研究

        mRNA上的m6A修饰是由甲基转移酶复合物(“书写器”)介导生成的。课题组利用造血干细胞体外诱导分化模型、条件性基因敲除小鼠、小鼠骨髓移植模型等系统地研究了 “书写器” 蛋白METTL14在正常及恶性造血中的功能,发现METTL14对于造血干细胞和AML干细胞(LSC)的自我更新具有不可或缺的作用(图1)。利用表观转录组测序(m6A-seq)、转录组测序及多种分子与细胞生物学手段,进一步揭示了METTL14发挥重要功能的机制:METTL14通过m6A修饰调节关键致癌基因MYC和MYB的mRNA稳定性及翻译效率,而其自身的表达水平则受到髓系转录因子PU.1(SPI1)的负调控。本研究所揭示的PU.1-METTL14-MYB/MYC信号轴为理解造血干细胞干性维持和分化以及白血病发生发展提供了新视角,也为AML的治疗提供了新的潜在靶点。结果发表于Cell Stem Cell (2018,22:191-205),并入选Cell Stem Cell 期刊2018年度十大最佳论文(Best of Cell Stem Cell 2018)以及ESI高被引论文和ESI热点论文。

图1 m6A书写器METTL14调控正常与恶性造血

2、m6A “擦除器”FTO在白血病发生发展中的作用及机制研究

        FTO是第一个被发现在肥胖中发挥重要作用的基因,也是第一个被鉴定的RNA m6A去甲基化酶。通过分析AML患者大样本的全基因组表达数据,我们发现FTO在AML的某些特定亚型AML中高表达,并证实FTO作为一个m6A去甲基化酶,通过调节ASB2、RARA等靶基因转录本的m6A水平从而上调其表达,最终促进白血病的发生、发展以及对一线治疗药物反式维甲酸(ATRA)的敏感性。该研究成果作为封面论文发表于Cancer Cell(2017,31:127-141),并入选ESI高被引论文,首次证明了RNA表观遗传在白血病中的重要作用,提出FTO可作为AML的治疗靶点 (图2)。

图2 m6A擦除器FTO作为潜在的AML治疗靶点

3、m6A修饰的调控机制与生物学功能研究

        虽然m6A修饰的重要性已被广泛认识和接受,然而对于细胞内m6A修饰的生成如何受到调控则知之甚少。采用计算机预测与高通量测序相结合的方法,我们开创性地揭示了组蛋白H3K36me3修饰指导mRNA的m6A修饰并在小鼠胚胎干细胞的分化过程中发挥重要作用(图3)。该研究成果发表于Nature(2019,567:414-419),并入选ESI高被引论文。

图3 组蛋白H3K36me3指导RNA m6A修饰的生成

        与其他表观遗传学修饰类似,m6A RNA修饰的生物学功能是由“阅读器”蛋白所介导的。课题组通过计算机预测结合实验手段鉴定出一个新型的m6A “阅读器”家族(IGF2BP1/2/3),并证明它们通过特异识别m6A修饰的靶mRNA(例如MYC)促进其稳定性及翻译(图4)。该成果发表于Nature Cell Biology(2018,20:285-295)并入选ESI高被引论文和ESI热点论文。

图4 IGF2BP蛋白作为m6A阅读器促进mRNA稳定及翻译